Биосимиляры в ревматологии
Ревматическими заболеваниями (РЗ) во всем мире страдают миллионы людей. В России только ревматоидным артритом (РА) среди взрослых лиц болеют около 800000 человек, в Республике Беларусь – около 30000 [2, 3].
По результатам многочисленных исследований выживаемость лиц с тяжелым течением РА и не отвечающих на традиционную базисную терапию, а это 15-20% больных, такая же, как и у больных инсулинзависимым СД или лимфогранулематозом III-IV стадии. Средняя продолжительность жизни больных РА меньше чем в популяции на 3-5 лет, а системной красной волчанкой (СКВ) – на 15-20 лет [3, 4, 5].
Люди трудоспособного возраста составляют большинство больных РЗ. Около 2/3 больных становятся инвалидами в возрасте до 50 лет, а это огромные прямые и непрямые экономические потери для больных, их семей и для общества в целом [4].
Долгосрочный прогноз и выживаемость больных воспалительными РЗ к концу XX века существенно улучшились, однако по-прежнему на высоком уровне оставались длительность временной нетрудоспособности, выход на инвалидность, а также смертность от осложнений лекарственной терапии иммуносупрессорами и глюкокортикостероидами.
В XXI веке ситуация стала существенным образом изменяться к лучшему благодаря революционным открытиям в области механизмов регуляции иммунного (цитокинового) воспаления, а также успехам генной инженерии и гибридомной технологии в создании новой группы лекарственных средств, получивших название генно-инженерные биологические препараты (ГИБП), «биологические агенты» («biological agent», «biologics»), или «агенты, модифицирующие биологический ответ» [6, 7].
Под биологической терапией подразумевают использование лекарственных средств, для которых клеточно-молекулярные механизмы болезни являются специфической терапевтической мишенью. Принципиальным отличием ГИБП от химиопрепаратов является возможность блокирования специфических путей и сигналов воспалительного процесса, а также избирательность повреждающего действия на клетки-мишени, при минимальном негативном влиянии на нормальные ткани и органы хозяина [7].
Благодаря способности препаратов группы БА существенно снижать скорость прогрессирования патологического процесса и, даже, предотвращать это прогрессирование, значительно улучшать качество жизни пациентов за счет ускорения наступления и продления ремиссии, они были признаны первыми в истории создания лекарств для лечения РЗ «болезнь-контролирующими антиревматическими препаратами» (БКАРП).
Внедрение ГИБП в клиническую ревматологию началось с 1998 года (инфликсимаб). В настоящее время ГИБП с большим успехом используются при РА, СКВ, псориатической артропатии, анкилозирующем спондилите, реактивных артритах, системных васкулитах [6]. Весьма перспективным считается применение ГИБП при псориазе, неспецифическом язвенном колите и болезни Крона [6, 7].
Основными типами (подгруппами) ГИБП являются: ингибиторы фактора некроза опухолей альфа (инфликсимаб, этанерцепт, адалимумаб, цертолизумаб, голимумаб), интерлейкина-1 (анакинра), интерлейкина-6 (тоцилизумаб), блокатор CD-рецепторов В-клеток (ритуксимаб), блокатор костимуляторных молекул (абатацепт). Спектр ГИБП с каждым годом быстро пополняется, а производство удешевляется, что делает их использование в клинической практике вполне реальным и экономически обоснованным, если учитывать значительное уменьшение непрямых расходов на ведение больных с РЗ.
К настоящему моменту у некоторых ГИБП (оригинальные молекулы) истекает срок патента, поэтому появляются новые препараты-аналоги, которые предназначаются для замены референсного продукта. Эти лекарственные средства получили название биосимилярные (биоподобные) препараты [8, 9, 10].
Для того чтобы лучше разобраться в происходящих на мировом фармацевтическом рынке ГИБП процессах, приведем несколько определений терминов, используемых в научных публикациях последних лет [1].
Оригинальное лекарственное средство (инновационный препарат, брэнд) – это лекарство, содержащее новую фармацевтическую субстанцию (активный инградиент) или новую комбинацию активных инградиентов, эффективность и безопасность которых подтверждены результатами доклинических и клинических исследований.
Воспроизведенное лекарственное средство (дженерик) – это лекарство, содержащее тот же активный инградиент или аналогичную комбинацию нескольких активных инградиентов в той же лекарственной форме, что и оригинальное лекарственное средство. Дженерик обычно поступает на фармацевтический рынок после истечения срока молекулярного патента оригинального лекарственного средства.
Биотехнологическое лекарственное средство – это иммунобиологическое лекарство, произведенное с помощью генно-инженерных методов: технологии рекомбинантной ДНК, или метода контролируемой экспрессии генов, кодирующих выработку биологически активных белков, или метода гибридизации и моноклональных антител (определение Европейского агентства по лекарственным средствам, European Medicines Agency, EMA).
Биосимиляр – это биотехнологическое лекарственное средство, схожее с оригинальным лекарственным средством и зарегистрированное после истечения срока действия патента оригинального лекарственного средства («similar biological medicinal product») [10, 11].
Большинство оригинальных химических лекарственных средств или «малых молекул» (small molecule, organic compound) имеют молекулярную массу <900 Daltons или размеры <10–9 м. Их химическое строение хорошо известно и относительно легко воспроизводится. Так синтезируются дженерики, являющиеся точными копиями «малых молекул».
Оригинальные биотехнологические лекарственные средства (биоагенты, biologic, большие молекулы), а также их биосимиляры, состоят из трудновоспроизводимых гетерогенных белковых структур, поэтому препараты, предназначенные для биосимилярной замены, могут из-за особенностей их производства, обычно по третичной и четвертичной структуре, отличаться от оригинального лекарственного средства по иммуногенности, безопасности и/или эффективности. Таким образом, оригинальные и биосимилярные молекулы имеют структурные и функциональные различия, в связи с чем не являются эквивалентными и взаимозаменяемыми с клинической точки зрения [11, 12].
Среди биосимиляров различают: 1) биопревосходный биологический агент (biobetter biologic), содержащий структурные изменения с целью получения лучшего или отличного от оригинального биотехнологического лекарственного средства клинического эффекта; 2) комбинация биологических агентов, например, пертузумаб (pertuzumab) + транстузумаб (trastuzumab); 3) неинновационный биологический агент («биоагент-подражатель», me-too biological product), разработанный для воздействия на аналогичную клеточную или молекулярную мишень, но не показавший полную сопоставимость с референсным препаратом; 4) биоагент с улучшенной доставкой – это ГИБП, имеющий более простой, например, подкожный путь введения [12].
На сегодняшний день ни один биосимилярный препарат ревматологического профиля регуляторными органами США и Канады не зарегистрирован, так как не выработаны единые подходы по оценке эффективности и безопасности новых биосимиляров [13, 14].
В Европейском Союзе (ЕС) дела обстоят иначе, так как EMA в 2005 году разработала регуляторные и нормативные акты по биосимилярным препаратам [15, 16]. Кроме того, были опубликованы руководства по контролю качества и иммуногенности биосимиляров [16, 17, 18]. Планируются публикация рекомендаций по моноклональным антителам. В настоящее время в ЕС насчитывается 12 биосимиляров, которые конкурируют с оригинальными (референсными) препаратами: соматотропином, эпоэтином и филграстимом [19, 20].
Рынок биосимиляров ревматологического профиля активно развивается в развивающихся странах (таблица 2) [12, 16].
Таблица 2 – Биосимиляры, применяемые для лечения РА (разработаны в развивающихся странах)
Интерес к биосимилярам проявляют и некоторые производители оригинальных биотехнологических лекарственных средств, так как их разрабатывать и производить, оригинальные биопрепараты [19, 23]. В разработку преимущественно моноклональных биосимиляров инвестировали средства такие крупные компании, как Pfizer, Merck, Boehringer Ingelheimе. В таблице 3 приведены некоторые текущие исследования, контролируемые FDA (Food and Drug Administration – Управление по контролю за продуктами и лекарствами, США) и EMA. Кроме того, ведутся исследования новых биосимиляров для лечения РА, которые не контролируются FDA или EMA: ритуксимаб (биосимиляр GP2013; «Sandoz Pharmaceuticals», Швейцария; фаза II, Индия и Бразилия); ритуксимаб (биосимиляр BI 695500; «Boehringer Ingelheim», Германия; фаза III, Бразилия, Россия); ритуксимаб (биосимиляр MK8808; «Merck», США; фаза I, Республика Беларусь).
Таблица 3 – Биосимиляры, применяемые для лечения при РА, разрабатываемые некоторыми крупными фирмами США, стран ЕС и Азии
В настоящее время нет консенсуса по возможности автоматической замены оригинальных биотехнологических лекарственных средств на биосимилярные препараты и обратно, так как отсутствуют критерии, позволяющие четко верифицировать взаимозаменяемость ГИБП, в связи с чем происходит поиск специфических маркеров эффективности и безопасности для референсных и биосимилярных лекарственных средств. Существует точка зрения, что решение об автоматической взаимозаменяемости ГИБП должно приниматься на национальном уровне – отдельно в каждой стране [24].
К началу второй декады XXI века производство биотехнологических лекарств было разделено на следующие сегменты: моноклональные антитела, инсулины, интерфероны, препараты эритропоэтинов, филграстима, соматропина, фолликулостимулирующего гормона. Наиболее быстро развивающимися сегментами рынка биоаналогов являются моноклональные антитела и инсулины.
По прогнозам в 2015 году мировой объем продаж непатентованных биоаналогов приблизится к 3,5 миллиардов долларов США, что на 40% больше, чем в 2012 году.
Осуществление фармаконадзора при использовании как оригинальных, так и биосимилярных ГИБП затруднено, поскольку они применяются прерывисто, а это не позволяет достоверно выявить неблагоприятные побочные реакции у соответствующего препарата, что может в будущем обернутся проблемами безопасности пациентов. В связи с этим регистрацию новых биосимиляров рекомендуется проводить с учетом их долговременной эффективности, безопасности и экономической целесообразности сравнительно с основными болезнь-модифицирующими антиревматическими препаратами [9, 20].
Биосимиляры применяются в странах ЕС с 2006 года, однако только в 2013 Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) рекомендовало к одобрению первый биосимиляр на основе моноклонального антитела, разработанный компанией «Celltrion» (Южная Корея) и получивший название ремсима (remsima). Прототипом этого биоаналога стал оригинальный лекарственный препарат ремикейд (инфликсимаб) фармацевтической компании «Johnson & Johnson», являющийся химерическим антителом к ФНО-альфа и применяющийся уже в течение 15 лет в лечении ряда воспалительных артропатий (ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит, псориатический артрит, артриты на фоне болезни Крона и неспецифического язвенного колита).
В том же 2013 году ремзима был зарегистрирован в Республике Беларусь под названием «фламмэгис».
Лицензией на маркетинг этого биосимиляра в нашей стране обладает компания «Egis» (Венгрия), а эксклюзивным поставщиком препарата является предприятие «Polmed» (группа компаний «Bau-Holding»).
Фламмэгис является гибридным мышино-человеческим моноклональным антителом, которое высокоаффинно связывается как с растворимой, так и с трансмембранной формами ФНО-α, что приводит к снижению биоактивности этого провоспалительного цитокина, ингибирования лимфотоксина-α (ФНО-β) при этом не происходит.
Фламмэгис показан для лечения:
1) больных РА на ранней стадии заболевания с высокой степенью активности процесса при недостаточной эффективности базисных препаратов (метотрексат, лефлюномид, сульфасалазин);
2) больных с быстро прогрессирующим течением РА и наличием множественных внесуставных проявлений в комбинации с метотрексатом (лефлюномидом, сульфасалазином) и бридж-терапией глюкокортикостероидами (ГКС);
3) больных с синдромом Стилла у взрослых в комбинации с метотрексатом (цилоспорином А), ГКС;
4) больных первичными анкилозирующим спондилитом (пАС) на ранней стадии заболевания с высокой степенью активности процесса и недостаточной эффективности традиционной базисной терапии (НПВП, ГКС, сульфасалазин, бисфосфонаты);
5) больных псориатической артропатией (ПсА) с высокой степенью активности процесса при недостаточной эффективности базисных препаратов (метотрексат, лефлюномид, циклоспорин А, сульфасалазин);
6) больных воспалительными олиго- и полиартропатиями на фоне неспецифического язвенного колита и болезни Крона при недостаточной эффективности базисных препаратов (сульфасалазин, метотрексат, лефлюномид) и ГКС.
Препарат может быть использован для лечения болезни Крона у детей старше 6 лет. Данных по эффективности и безопасности применения фламм-эгиса у лиц c ревматической патологией младше 18 лет нет.
В настоящее время инфликсимаб, ритуксимаб и тоцилизумаб включены в «Клинический протокол диагностики и лечения пациентов с ревматическими заболеваниями» (2012) и подлежат централизованным закупкам для льготного обеспечения больных воспалительными полиартропатиями.
Литература
1. Коваленко, В.Н. Биологические агенты: в чем отличие? / Коваленко В.Н. [и др.] // Украiнский ревматологiчный журнал. – 2013 – Т. 52, № 2. – С. 23-27.
2. Первичная и общая заболеваемость ревматоидным артритом и системными заболеваниями соединительной ткани среди взрослых в г. Минске по данным официальной статистики за 2001-2005 годы / В.Е. Ягур [и др.] // Здравоохранение. – 2009. – № 2. – С. 39-42.
3. Ревматология: национальное руководство / Под ред. Е.Л. Насонова, В.А. Насоновой. – М.: ГЕОТАР-Медиа, 2008. – 720 с.
4. Яременко, О.Б. Ранний ревматоидный артрит: диагностика и лечение / О.Б. Яременко // Мистецтво лікування. – 2004. – № 3. – С. 38-45.
5. Wong. J.B. Long-term morbidity, mortality, and economics of rheumatoid arthritis / J.B. Wong, D.R. Ramey, G. Singh // Arthritis Rheum. – 2001. Vol. 44. – P. 2746-49.
6. Agarwal, S.K. Core management principles in rheumatoid arthritis to help guide managed care professionals / S.K. Agarwal // J. Manag. Care Pharm. – 2011. – Vol. 17. – P. 3-8.
7. Smolen, J.S. Forget personalised medicine and focus on abating disease activity / J.S. Smolen, D. Aletaha // Ann. Rheum. Dis. – 2013. – Vol. 72. – P. 3-6.
8. Dranitsaris, G. Biosimilars of biological drug therapies: regulatory, clinical and commercial considerations / G. Dranitsaris, E. Amir, K. Dorward // Drugs. – 2011. – Vol. 71. – P. 1527-36.
9. Kozlowski, S. Developing the nation’s biosimilars program / S. Kozlowski [et al.] // N. Engl. J. Med. – 2011. – Vol. 365. – P. 385-88.
10. McCamish, M. The state of the art in the development of biosimilars / M. McCamish, G. Woollett // Clin. Pharmacol. Ther. – 2012. –Vol. 91. – P. 405-17.
11. Scheinberg, M.A. The advent of biosimilar therapies in rheumatology – «O Brave New World» / M.A. Scheinberg, J. Kay // Nat. Rev. Rheumatol. – 2012. – Vol. 8. – P. 430-36.
12. Dörner, Т. The role of biosimilars in the treatment of rheumatic diseases / T. Dörner [et al.] // Ann. Rheum. Dis. – 2013. – Vol. 72. – P. 322-28.
13. Mellstedt, H. The challenge of biosimilars / H. Mellstedt, D. Niederwieser, H. Ludwig // Ann. Oncol. – 2008. – Vol. 19. – P. 411-19.
14. US Food and Drug Administration. Quality considerations in demonstrating biosimilarity to a reference product: draft guidance February, 2012. http://www.fda. gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM291134.pdf.
15. European Medicines Agency. Guideline on similar biological medicinal products, 2005. http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/biosimilar/043704en.pdf
16. EMA. Guideline on similar biological medicinal products, 2005. Annex to guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: non-clinical and clinical issues. Guidance on similar medicinal products containing somatropin, 2006. http://www.emea. europa.eu/pdfs/human/biosimilar/9452805en.pdf.
17. World Health Organization. Expert committee on biological standardization. Geneva, 19-23 October 2009. Guidelines on evaluation of similar biotherapeutic products (SBPs). http://www.who.int/biologicals/areas/biological therapeutics/ biotherapeutics for web 22 april 2010.pdf.
18. World Health Organization General policies for monoclonal antibodies: INN working document 09.251. http://www.who.int/medicines/services/inn/ Generalpolicies for monoclo-nalantibodies2009.pdf.
19. Biosimilar news. Biosimilar Remicade under review in EU (2012) Posted April 13 2012. http://www.biosimilarnews.com/biosimilar-remicade-under-review-in-eu (accessed 10 Aug. 2012).
20. Zuñiga, L. Regulatory aspects of biosimilars in Europe / L. Zuñiga, B. Calvo // Trends Biotechnol. – 2009. – Vol. 7, № 27. – P. 385-87.
21. McCamish, M. The state of the art in the development of biosimilars / M. McCamish, G. Woollett // Clin. Pharmacol. Ther. – 2012. –Vol. 91. – P. 405-17.
22. Scheinberg, M.A. The advent of biosimilar therapies in rheumatology – «O Brave New World» / M.A. Scheinberg, J. Kay // Nat. Rev. Rheumatol. – 2012. – Vol. 8. – P. 430-36.
23. Shealy, D. Characterization of golimumab, a human monoclonal antibody specific for human tumor necrosis factor alpha / D. Shealy [et al.] // Mabs. – 2010. – Vol. 2. – P. 428-39. Weise, M. Biosimilars – why terminology matters / M. Weise [et al.] // Nat. Biotechnol. – 2011. – Vol. 29. – P. 690-93.
По результатам многочисленных исследований выживаемость лиц с тяжелым течением РА и не отвечающих на традиционную базисную терапию, а это 15-20% больных, такая же, как и у больных инсулинзависимым СД или лимфогранулематозом III-IV стадии. Средняя продолжительность жизни больных РА меньше чем в популяции на 3-5 лет, а системной красной волчанкой (СКВ) – на 15-20 лет [3, 4, 5].
Люди трудоспособного возраста составляют большинство больных РЗ. Около 2/3 больных становятся инвалидами в возрасте до 50 лет, а это огромные прямые и непрямые экономические потери для больных, их семей и для общества в целом [4].
Долгосрочный прогноз и выживаемость больных воспалительными РЗ к концу XX века существенно улучшились, однако по-прежнему на высоком уровне оставались длительность временной нетрудоспособности, выход на инвалидность, а также смертность от осложнений лекарственной терапии иммуносупрессорами и глюкокортикостероидами.
В XXI веке ситуация стала существенным образом изменяться к лучшему благодаря революционным открытиям в области механизмов регуляции иммунного (цитокинового) воспаления, а также успехам генной инженерии и гибридомной технологии в создании новой группы лекарственных средств, получивших название генно-инженерные биологические препараты (ГИБП), «биологические агенты» («biological agent», «biologics»), или «агенты, модифицирующие биологический ответ» [6, 7].
Под биологической терапией подразумевают использование лекарственных средств, для которых клеточно-молекулярные механизмы болезни являются специфической терапевтической мишенью. Принципиальным отличием ГИБП от химиопрепаратов является возможность блокирования специфических путей и сигналов воспалительного процесса, а также избирательность повреждающего действия на клетки-мишени, при минимальном негативном влиянии на нормальные ткани и органы хозяина [7].
Благодаря способности препаратов группы БА существенно снижать скорость прогрессирования патологического процесса и, даже, предотвращать это прогрессирование, значительно улучшать качество жизни пациентов за счет ускорения наступления и продления ремиссии, они были признаны первыми в истории создания лекарств для лечения РЗ «болезнь-контролирующими антиревматическими препаратами» (БКАРП).
Внедрение ГИБП в клиническую ревматологию началось с 1998 года (инфликсимаб). В настоящее время ГИБП с большим успехом используются при РА, СКВ, псориатической артропатии, анкилозирующем спондилите, реактивных артритах, системных васкулитах [6]. Весьма перспективным считается применение ГИБП при псориазе, неспецифическом язвенном колите и болезни Крона [6, 7].
Основными типами (подгруппами) ГИБП являются: ингибиторы фактора некроза опухолей альфа (инфликсимаб, этанерцепт, адалимумаб, цертолизумаб, голимумаб), интерлейкина-1 (анакинра), интерлейкина-6 (тоцилизумаб), блокатор CD-рецепторов В-клеток (ритуксимаб), блокатор костимуляторных молекул (абатацепт). Спектр ГИБП с каждым годом быстро пополняется, а производство удешевляется, что делает их использование в клинической практике вполне реальным и экономически обоснованным, если учитывать значительное уменьшение непрямых расходов на ведение больных с РЗ.
К настоящему моменту у некоторых ГИБП (оригинальные молекулы) истекает срок патента, поэтому появляются новые препараты-аналоги, которые предназначаются для замены референсного продукта. Эти лекарственные средства получили название биосимилярные (биоподобные) препараты [8, 9, 10].
Для того чтобы лучше разобраться в происходящих на мировом фармацевтическом рынке ГИБП процессах, приведем несколько определений терминов, используемых в научных публикациях последних лет [1].
Оригинальное лекарственное средство (инновационный препарат, брэнд) – это лекарство, содержащее новую фармацевтическую субстанцию (активный инградиент) или новую комбинацию активных инградиентов, эффективность и безопасность которых подтверждены результатами доклинических и клинических исследований.
Воспроизведенное лекарственное средство (дженерик) – это лекарство, содержащее тот же активный инградиент или аналогичную комбинацию нескольких активных инградиентов в той же лекарственной форме, что и оригинальное лекарственное средство. Дженерик обычно поступает на фармацевтический рынок после истечения срока молекулярного патента оригинального лекарственного средства.
Биотехнологическое лекарственное средство – это иммунобиологическое лекарство, произведенное с помощью генно-инженерных методов: технологии рекомбинантной ДНК, или метода контролируемой экспрессии генов, кодирующих выработку биологически активных белков, или метода гибридизации и моноклональных антител (определение Европейского агентства по лекарственным средствам, European Medicines Agency, EMA).
Биосимиляр – это биотехнологическое лекарственное средство, схожее с оригинальным лекарственным средством и зарегистрированное после истечения срока действия патента оригинального лекарственного средства («similar biological medicinal product») [10, 11].
Большинство оригинальных химических лекарственных средств или «малых молекул» (small molecule, organic compound) имеют молекулярную массу <900 Daltons или размеры <10–9 м. Их химическое строение хорошо известно и относительно легко воспроизводится. Так синтезируются дженерики, являющиеся точными копиями «малых молекул».
Оригинальные биотехнологические лекарственные средства (биоагенты, biologic, большие молекулы), а также их биосимиляры, состоят из трудновоспроизводимых гетерогенных белковых структур, поэтому препараты, предназначенные для биосимилярной замены, могут из-за особенностей их производства, обычно по третичной и четвертичной структуре, отличаться от оригинального лекарственного средства по иммуногенности, безопасности и/или эффективности. Таким образом, оригинальные и биосимилярные молекулы имеют структурные и функциональные различия, в связи с чем не являются эквивалентными и взаимозаменяемыми с клинической точки зрения [11, 12].
Среди биосимиляров различают: 1) биопревосходный биологический агент (biobetter biologic), содержащий структурные изменения с целью получения лучшего или отличного от оригинального биотехнологического лекарственного средства клинического эффекта; 2) комбинация биологических агентов, например, пертузумаб (pertuzumab) + транстузумаб (trastuzumab); 3) неинновационный биологический агент («биоагент-подражатель», me-too biological product), разработанный для воздействия на аналогичную клеточную или молекулярную мишень, но не показавший полную сопоставимость с референсным препаратом; 4) биоагент с улучшенной доставкой – это ГИБП, имеющий более простой, например, подкожный путь введения [12].
На сегодняшний день ни один биосимилярный препарат ревматологического профиля регуляторными органами США и Канады не зарегистрирован, так как не выработаны единые подходы по оценке эффективности и безопасности новых биосимиляров [13, 14].
В Европейском Союзе (ЕС) дела обстоят иначе, так как EMA в 2005 году разработала регуляторные и нормативные акты по биосимилярным препаратам [15, 16]. Кроме того, были опубликованы руководства по контролю качества и иммуногенности биосимиляров [16, 17, 18]. Планируются публикация рекомендаций по моноклональным антителам. В настоящее время в ЕС насчитывается 12 биосимиляров, которые конкурируют с оригинальными (референсными) препаратами: соматотропином, эпоэтином и филграстимом [19, 20].
Рынок биосимиляров ревматологического профиля активно развивается в развивающихся странах (таблица 2) [12, 16].
Таблица 2 – Биосимиляры, применяемые для лечения РА (разработаны в развивающихся странах)
Референсный
продукт
|
Изготовитель
|
Биосимиляр
|
Зона торговли
|
Ритуксимаб
|
«Dr. Reddy’s Laboratories»
(Индия)
|
Reditux
|
Боливия, Чили,
Индия, Перу
|
Ритуксимаб
|
«Probiomed»
(Мексика)
|
Kikuzubam
|
Боливия, Чили,
Мексика, Перу
|
Этанерцепт
|
«Shanghai CP Goujian
Pharmaceutical Co» (Китай)
|
Etanar
|
Колумбия
|
Этанерцепт
|
«Shanghai CP Goujian
Pharmaceutical Co» (Китай)
|
Yisaipu
|
Китай
|
Интерес к биосимилярам проявляют и некоторые производители оригинальных биотехнологических лекарственных средств, так как их разрабатывать и производить, оригинальные биопрепараты [19, 23]. В разработку преимущественно моноклональных биосимиляров инвестировали средства такие крупные компании, как Pfizer, Merck, Boehringer Ingelheimе. В таблице 3 приведены некоторые текущие исследования, контролируемые FDA (Food and Drug Administration – Управление по контролю за продуктами и лекарствами, США) и EMA. Кроме того, ведутся исследования новых биосимиляров для лечения РА, которые не контролируются FDA или EMA: ритуксимаб (биосимиляр GP2013; «Sandoz Pharmaceuticals», Швейцария; фаза II, Индия и Бразилия); ритуксимаб (биосимиляр BI 695500; «Boehringer Ingelheim», Германия; фаза III, Бразилия, Россия); ритуксимаб (биосимиляр MK8808; «Merck», США; фаза I, Республика Беларусь).
Таблица 3 – Биосимиляры, применяемые для лечения при РА, разрабатываемые некоторыми крупными фирмами США, стран ЕС и Азии
Оригинальный
препарат
|
Изготовитель
|
Биосимиляр
|
Фаза
исследования
|
Показания
|
Ритуксимаб
|
«Pfizer»
(США)
|
PF-05280586
|
Фаза
II (США)
|
РА
|
Ритуксимаб
|
«Boehringer
Ingelheim»
(Германия)
|
BI
695500
|
Фаза
III (США,
Норвегия)
|
РА
|
Ритуксимаб
|
«Merck»
(США)
|
MK8808
|
Фаза
I (ЕС)
|
РА
|
Ритуксимаб
|
«Sandoz
Pharmaceuticals» (Швейцария)
|
GP2013
|
Фаза
II (ЕС)
|
РА
|
Ритуксимаб
|
«Celltrion»
(Южная
Корея)
|
CT-P10
|
Фаза
I
(Южная
Корея)
|
РА
|
Инфликсимаб
|
«Celltrion»
(Южная
Корея)
|
CT-P13
|
Фаза
III завершена (ЕС)
|
РА
АС
|
Этанерцепт
|
«Hanwha
Chemical»
(Южная
Корея)
|
HD203
|
Фаза
III
(Южная
Корея)
|
РА
|
Этанерцепт
|
«Mycenax
Biotech» (Тайвань)
|
TuNEX
|
Фаза
III (Япония,
Южная
Корея)
|
РА
|
Адалимумаб
|
«Boehringer
Ingelheim»
(Германия)
|
BI695501
|
Фаза
I завершена
(Новая
Зеландия)
|
РА
|
Примечание:
РА – ревматоидный артрит, АС – анкилозирующий спондилит.
В настоящее время нет консенсуса по возможности автоматической замены оригинальных биотехнологических лекарственных средств на биосимилярные препараты и обратно, так как отсутствуют критерии, позволяющие четко верифицировать взаимозаменяемость ГИБП, в связи с чем происходит поиск специфических маркеров эффективности и безопасности для референсных и биосимилярных лекарственных средств. Существует точка зрения, что решение об автоматической взаимозаменяемости ГИБП должно приниматься на национальном уровне – отдельно в каждой стране [24].
К началу второй декады XXI века производство биотехнологических лекарств было разделено на следующие сегменты: моноклональные антитела, инсулины, интерфероны, препараты эритропоэтинов, филграстима, соматропина, фолликулостимулирующего гормона. Наиболее быстро развивающимися сегментами рынка биоаналогов являются моноклональные антитела и инсулины.
По прогнозам в 2015 году мировой объем продаж непатентованных биоаналогов приблизится к 3,5 миллиардов долларов США, что на 40% больше, чем в 2012 году.
Осуществление фармаконадзора при использовании как оригинальных, так и биосимилярных ГИБП затруднено, поскольку они применяются прерывисто, а это не позволяет достоверно выявить неблагоприятные побочные реакции у соответствующего препарата, что может в будущем обернутся проблемами безопасности пациентов. В связи с этим регистрацию новых биосимиляров рекомендуется проводить с учетом их долговременной эффективности, безопасности и экономической целесообразности сравнительно с основными болезнь-модифицирующими антиревматическими препаратами [9, 20].
Биосимиляры применяются в странах ЕС с 2006 года, однако только в 2013 Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) рекомендовало к одобрению первый биосимиляр на основе моноклонального антитела, разработанный компанией «Celltrion» (Южная Корея) и получивший название ремсима (remsima). Прототипом этого биоаналога стал оригинальный лекарственный препарат ремикейд (инфликсимаб) фармацевтической компании «Johnson & Johnson», являющийся химерическим антителом к ФНО-альфа и применяющийся уже в течение 15 лет в лечении ряда воспалительных артропатий (ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит, псориатический артрит, артриты на фоне болезни Крона и неспецифического язвенного колита).
В том же 2013 году ремзима был зарегистрирован в Республике Беларусь под названием «фламмэгис».
Лицензией на маркетинг этого биосимиляра в нашей стране обладает компания «Egis» (Венгрия), а эксклюзивным поставщиком препарата является предприятие «Polmed» (группа компаний «Bau-Holding»).
Фламмэгис является гибридным мышино-человеческим моноклональным антителом, которое высокоаффинно связывается как с растворимой, так и с трансмембранной формами ФНО-α, что приводит к снижению биоактивности этого провоспалительного цитокина, ингибирования лимфотоксина-α (ФНО-β) при этом не происходит.
Фламмэгис показан для лечения:
1) больных РА на ранней стадии заболевания с высокой степенью активности процесса при недостаточной эффективности базисных препаратов (метотрексат, лефлюномид, сульфасалазин);
2) больных с быстро прогрессирующим течением РА и наличием множественных внесуставных проявлений в комбинации с метотрексатом (лефлюномидом, сульфасалазином) и бридж-терапией глюкокортикостероидами (ГКС);
3) больных с синдромом Стилла у взрослых в комбинации с метотрексатом (цилоспорином А), ГКС;
4) больных первичными анкилозирующим спондилитом (пАС) на ранней стадии заболевания с высокой степенью активности процесса и недостаточной эффективности традиционной базисной терапии (НПВП, ГКС, сульфасалазин, бисфосфонаты);
5) больных псориатической артропатией (ПсА) с высокой степенью активности процесса при недостаточной эффективности базисных препаратов (метотрексат, лефлюномид, циклоспорин А, сульфасалазин);
6) больных воспалительными олиго- и полиартропатиями на фоне неспецифического язвенного колита и болезни Крона при недостаточной эффективности базисных препаратов (сульфасалазин, метотрексат, лефлюномид) и ГКС.
Препарат может быть использован для лечения болезни Крона у детей старше 6 лет. Данных по эффективности и безопасности применения фламм-эгиса у лиц c ревматической патологией младше 18 лет нет.
В настоящее время инфликсимаб, ритуксимаб и тоцилизумаб включены в «Клинический протокол диагностики и лечения пациентов с ревматическими заболеваниями» (2012) и подлежат централизованным закупкам для льготного обеспечения больных воспалительными полиартропатиями.
Литература
1. Коваленко, В.Н. Биологические агенты: в чем отличие? / Коваленко В.Н. [и др.] // Украiнский ревматологiчный журнал. – 2013 – Т. 52, № 2. – С. 23-27.
2. Первичная и общая заболеваемость ревматоидным артритом и системными заболеваниями соединительной ткани среди взрослых в г. Минске по данным официальной статистики за 2001-2005 годы / В.Е. Ягур [и др.] // Здравоохранение. – 2009. – № 2. – С. 39-42.
3. Ревматология: национальное руководство / Под ред. Е.Л. Насонова, В.А. Насоновой. – М.: ГЕОТАР-Медиа, 2008. – 720 с.
4. Яременко, О.Б. Ранний ревматоидный артрит: диагностика и лечение / О.Б. Яременко // Мистецтво лікування. – 2004. – № 3. – С. 38-45.
5. Wong. J.B. Long-term morbidity, mortality, and economics of rheumatoid arthritis / J.B. Wong, D.R. Ramey, G. Singh // Arthritis Rheum. – 2001. Vol. 44. – P. 2746-49.
6. Agarwal, S.K. Core management principles in rheumatoid arthritis to help guide managed care professionals / S.K. Agarwal // J. Manag. Care Pharm. – 2011. – Vol. 17. – P. 3-8.
7. Smolen, J.S. Forget personalised medicine and focus on abating disease activity / J.S. Smolen, D. Aletaha // Ann. Rheum. Dis. – 2013. – Vol. 72. – P. 3-6.
8. Dranitsaris, G. Biosimilars of biological drug therapies: regulatory, clinical and commercial considerations / G. Dranitsaris, E. Amir, K. Dorward // Drugs. – 2011. – Vol. 71. – P. 1527-36.
9. Kozlowski, S. Developing the nation’s biosimilars program / S. Kozlowski [et al.] // N. Engl. J. Med. – 2011. – Vol. 365. – P. 385-88.
10. McCamish, M. The state of the art in the development of biosimilars / M. McCamish, G. Woollett // Clin. Pharmacol. Ther. – 2012. –Vol. 91. – P. 405-17.
11. Scheinberg, M.A. The advent of biosimilar therapies in rheumatology – «O Brave New World» / M.A. Scheinberg, J. Kay // Nat. Rev. Rheumatol. – 2012. – Vol. 8. – P. 430-36.
12. Dörner, Т. The role of biosimilars in the treatment of rheumatic diseases / T. Dörner [et al.] // Ann. Rheum. Dis. – 2013. – Vol. 72. – P. 322-28.
13. Mellstedt, H. The challenge of biosimilars / H. Mellstedt, D. Niederwieser, H. Ludwig // Ann. Oncol. – 2008. – Vol. 19. – P. 411-19.
14. US Food and Drug Administration. Quality considerations in demonstrating biosimilarity to a reference product: draft guidance February, 2012. http://www.fda. gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM291134.pdf.
15. European Medicines Agency. Guideline on similar biological medicinal products, 2005. http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/biosimilar/043704en.pdf
16. EMA. Guideline on similar biological medicinal products, 2005. Annex to guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: non-clinical and clinical issues. Guidance on similar medicinal products containing somatropin, 2006. http://www.emea. europa.eu/pdfs/human/biosimilar/9452805en.pdf.
17. World Health Organization. Expert committee on biological standardization. Geneva, 19-23 October 2009. Guidelines on evaluation of similar biotherapeutic products (SBPs). http://www.who.int/biologicals/areas/biological therapeutics/ biotherapeutics for web 22 april 2010.pdf.
18. World Health Organization General policies for monoclonal antibodies: INN working document 09.251. http://www.who.int/medicines/services/inn/ Generalpolicies for monoclo-nalantibodies2009.pdf.
19. Biosimilar news. Biosimilar Remicade under review in EU (2012) Posted April 13 2012. http://www.biosimilarnews.com/biosimilar-remicade-under-review-in-eu (accessed 10 Aug. 2012).
20. Zuñiga, L. Regulatory aspects of biosimilars in Europe / L. Zuñiga, B. Calvo // Trends Biotechnol. – 2009. – Vol. 7, № 27. – P. 385-87.
21. McCamish, M. The state of the art in the development of biosimilars / M. McCamish, G. Woollett // Clin. Pharmacol. Ther. – 2012. –Vol. 91. – P. 405-17.
22. Scheinberg, M.A. The advent of biosimilar therapies in rheumatology – «O Brave New World» / M.A. Scheinberg, J. Kay // Nat. Rev. Rheumatol. – 2012. – Vol. 8. – P. 430-36.
23. Shealy, D. Characterization of golimumab, a human monoclonal antibody specific for human tumor necrosis factor alpha / D. Shealy [et al.] // Mabs. – 2010. – Vol. 2. – P. 428-39. Weise, M. Biosimilars – why terminology matters / M. Weise [et al.] // Nat. Biotechnol. – 2011. – Vol. 29. – P. 690-93.
Комментарии
Отправить комментарий